Sa isang bilang ng mga hemolytic na sakit, ang mga pathology na nagdudulot ng abnormal na predisposisyon ng dugo upang bumuo ng mga pamumuo ng dugo ay bumubuo ng isang espesyal na grupo. Ang mas mataas na kakayahang mag-coagulate ay maaaring makuha o genetic sa kalikasan. Ayon sa mga istatistika, ang pinakakaraniwang sanhi ng hereditary thrombophilia ay ang mga mutasyon sa F2 at F5 genes, na isa sa mga ito ay tinatawag na "Leiden factor".
Ang tumaas na congenital coagulopathy ay palaging nauugnay sa mga abnormalidad sa dami o istraktura ng mga protina na kasangkot sa pamumuo ng dugo. Sa kaso ng mutation ng Leiden, ito ay dahil sa pagbabago sa komposisyon ng amino acid ng prothrombin, na naka-encode ng clotting factor F5.
Leiden mutation - ano ito?
Sa gamot, ang ilang mga sakit ay pinangalanan ayon sa sanhi ng paglitaw nito. Sa kasong ito, ang likas na katangian ng pangalan ng patolohiya ay nagpapahiwatig na ang mutation ng Leiden ay isang paglabag na nauugnay sa isang abnormal na pagbabago sabahagi ng genotype ng tao. Sa phenotypically, ito ay nagpapakita ng sarili sa synthesis ng isang abnormal na anyo ng isa sa mga coagulation factor, na humahantong sa isang pagbabago sa homeostasis patungo sa mas mataas na pamumuo ng dugo.
Kaya, ang mutation ng Leiden ay isang namamana na sakit, na ipinahayag sa isang predisposisyon sa pagbuo ng mga abnormal na pamumuo na bumabara sa mga daluyan ng dugo, at dahil sa pagbabago sa gene na naka-encode sa FV factor. Ang sintomas na pagpapakita ng depektong ito ay katangian lamang para sa isang maliit na bilang ng mga carrier ng patolohiya, ngunit ang panganib ng trombosis ay tumaas sa lahat.
Ang dalas ng paglitaw ng F5 (Leiden) gene mutation ay pareho para sa mga lalaki at babae. Ang namamana na depekto na ito ay ang sanhi ng trombosis sa 20-60% ng mga kaso. Sa buong populasyon ng Europe, 5% ng mga tao ang may Leiden mutation.
Mga pangkalahatang katangian ng mutation
Ang mutation ng Leiden ay nagpapakita ng sarili sa polymorphism ng F5 gene, na ipinahayag sa pagpapalit ng isa sa mga nucleotide sa isa pa. Sa kasong ito, ang adenine ay pinalitan ng guanine sa posisyon G1691A ng pagkakasunud-sunod ng template. Bilang isang resulta, sa pagtatapos ng transkripsyon at pagsasalin, ang isang protina ay na-synthesize, ang pangunahing istraktura na naiiba sa orihinal (tama) na bersyon ng isang amino acid (ang arginine ay pinalitan ng glutamine). Ito ay tila isang bahagyang pagkakaiba, ngunit ito mismo ang nagiging sanhi ng dysregulation ng coagulation ng dugo.
Upang maunawaan ang kaugnayan sa pagitan ng conversion ng amino acid sa F5 protein at hypercoagulability, kailangang maunawaan kung paano nabubuo ang isang clot. Ang pangunahing punto sa prosesong ito ay ang conversion ng fibrinogen sa fibrin, na nauuna sa isang buong chain ng mga reaksyon.
Paano nabubuo ang clot?
Ang pagbuo ng isang thrombus ay batay sa polymerization ng fibrinogen, na humahantong sa pagbuo ng isang branched three-dimensional na network ng mga filament ng protina kung saan ang mga selula ng dugo ay natigil. Bilang resulta, nabuo ang isang namuong dugo na bumabara sa sisidlan. Gayunpaman, ang mga molekula ng fibrinogen ay nagsisimulang kumonekta sa isa't isa lamang pagkatapos ng proteolytic activation, na isinasagawa ng thrombin protein. Ito ang protina na nagsisilbing isang pingga sa sirkulasyon ng coagulation ng dugo. Gayunpaman, ang thrombin ay karaniwang naroroon sa dugo sa anyo ng precursor nito, prothrombin, na nangangailangan ng isang buong hanay ng sunud-sunod na mga reaksyon upang ma-activate.
Ang mga protina na kasama sa cascade na ito ay tinatawag na clotting factor. Mayroon silang mga Romanong pagtatalaga ayon sa pagkakasunud-sunod ng kanilang pagkatuklas. Karamihan sa mga kadahilanan ay mga protina. Ang mga activator para sa bawat susunod na link sa chain of reactions ay ang nauna.
Ang paglulunsad ng coagulation cascade ay nagsisimula sa pagpasok ng tissue factor sa sisidlan. Ang iba't ibang mga protina ay isinaaktibo sa kahabaan ng kadena, na sa huli ay humahantong sa conversion ng prothrombin sa thrombin. Maaaring masuspinde ang bawat yugto ng cascade bilang resulta ng pagkilos ng kaukulang inhibitor.
Factor V
Ang Factor V ay isang globular plasma protein na nabuo sa atay at kasangkot sa proseso ng coagulation. Iba ang protina na itotinatawag na proaccelerin.
Bago ang thrombin activation, ang FV protein ay may single-stranded na istraktura. Pagkatapos ng proteolytic cleavage na may pag-alis ng D-domain, ang molekula ay nakakakuha ng conformation ng dalawang subunit na konektado ng mahina na non-covalent bond. Ang form na ito ng proaccelerin ay tinutukoy bilang FVa.
Activated FV protein ay gumaganap bilang isang coenzyme para sa clotting factor Xa, na nagko-convert ng prothrombin sa thrombin. Ang Proaccelerin ay nagsisilbing isang katalista para sa reaksyong ito, na pinabilis ito ng 350,000 beses. Kaya, kung walang factor V, ang huling yugto ng coagulation cascade ay magtatagal ng napakatagal.
Mekanismo ng pathological action ng mutations
Ang normal na FV protein ay inactivated ng protina C, na pumapasok kapag kinakailangan upang ihinto ang coagulation. Ang Factor C ay nagbubuklod sa isang partikular na site ng FVa at kino-convert ito sa FV form, na humihinto sa catalysis ng thrombin formation. Sa pagkakaroon ng mutation ng Leiden, ang isang protina ay na-synthesize na hindi madaling kapitan sa pagkilos ng protina C (APC), dahil ang pagpapalit ng amino acid ay nangyayari nang tumpak sa site ng pakikipag-ugnayan sa inhibitor. Bilang resulta, hindi maaaring i-deactivate ang factor Va, na lubos na nagpapababa sa bisa ng negatibong regulasyon na kailangan upang ihinto ang pagbuo ng isang namuong dugo at pagkatapos ay matunaw ito.
Kaya, maaari nating tapusin na ang mutation ng Leiden ay isang patolohiya na nagpapakita ng sarili sa pamamagitan ng paglaban sa aktibidad ng anticoagulant at sa gayon ay nagpapataas ng panganib ng trombosis. Ang kababalaghang ito ay tinatawag na protina-C-paglaban.
Mga katangian ng mutant protein
Bilang karagdagan sa paglaban sa protina C, ang polymorphism ng F5 gene ay nagbibigay sa protina na na-synthesize sa batayan nito ng dalawa pang katangian:
- kakayahang pahusayin ang pag-activate ng prothrombin;
- pagtaas sa aktibidad ng cofactor kaugnay ng hindi aktibo ng FVIIIa protein, na kasangkot sa pagsugpo ng coagulation.
Kaya, ang mutant factor V ay sabay-sabay na gumagana sa dalawang direksyon. Sa isang banda, sinisimulan nito ang proseso ng coagulation ng dugo, at sa kabilang banda, pinipigilan nito ang mga regulatory protein na pigilan ito. Ngunit tiyak na ang mga mekanismo ng pagsugpo (suppression) ang nagpoprotekta sa katawan mula sa mga pathological na pagpapakita ng maraming physiological na reaksyon (halimbawa, mga nagpapasiklab).
Kaya, masasabi nating ang Leiden mutation ay isang namamana na phenomenon na nakakagambala sa pababang regulasyon ng pamumuo ng dugo, na nagpapataas ng panganib ng abnormal na mga pamumuo ng dugo na nakakapinsala sa normal na paggana ng katawan. Sa ganitong patolohiya, palaging aktibo ang isa sa mga salik ng coagulation.
Gayunpaman, ang bawat segundo at malawakang pagbuo ng mga namuong dugo sa gayong mga tao ay hindi pa rin nangyayari, dahil maraming mga protina ang nasasangkot sa pamumuo ng dugo, na magkakaugnay sa isa't isa at sa mga sistema ng regulasyon. Samakatuwid, ang pagkagambala sa gawain ng isang kadahilanan ay hindi humantong sa isang radikal na kabiguan ng buong mekanismo ng pagsugpo sa coagulation. Sa anumang kaso, ang V factor ay hindi isang key control lever ng clotting system.
Bilang kinahinatnan, upang magt altalan na ang Leiden mutation ay isang genetic disorder na hindi maiiwasang humahantong sa thrombophilia,hindi tama, dahil ang protina ay hindi kumikilos nang direkta, ngunit hindi direkta, sa pamamagitan ng isang paglabag sa negatibong mekanismo ng kontrol. Bilang karagdagan sa pag-off ng factor V sa katawan, may iba pang mga paraan upang ihinto ang proseso ng coagulation. Samakatuwid, pinalala lang ng mutation ng Leiden ang pag-deactivate ng coagulation system, at hindi ito ganap na sinisira.
Sa karagdagan, ang patolohiya ay nagpapakita lamang ng sarili kapag ang pagbuo ng isang namuong dugo ay sinimulan na ng anumang mga dahilan. Hanggang sa simula ng coagulation cascade, ang presensya ng mutant protein ay hindi nagdudulot ng anumang pagbabago sa katawan.
Pathogenesis at sintomas
Sa karamihan ng mga kaso, ang mutation ng Leiden ay walang anumang sintomas na pagpapakita. Ang carrier ay maaaring mamuhay nang payapa, kahit na hindi pinaghihinalaan ang pagkakaroon nito. Ngunit kung minsan ang pagkakaroon ng isang mutation ay humahantong sa panaka-nakang pagbuo ng mga namuong dugo. Sa kasong ito, ang mga sintomas ay magdedepende sa lokasyon ng mga namuong dugo.
Ang panganib na magkaroon ng thrombosis ay depende sa bilang ng mga mutated F5 genes. Ang pagkakaroon ng isang kopya ay nagpapataas ng posibilidad ng abnormal na pagbuo ng mga clots ng 8 beses kumpara sa may-ari ng normal na genotype sa locus na ito. Sa kasong ito, ang mutation ng Leiden ay itinuturing na heterozygous. Kung mayroong homozygote sa genotype (dalawang kopya ng mutated gene), ang panganib ng thrombophilia ay tumataas nang hanggang 80 beses.
Kadalasan ang sintomas na pagpapakita ng Leiden mutation ay pinupukaw ng iba pang mga salik ng trombosis, kabilang ang:
- pagbaba ng sirkulasyon;
- malubhang pathologies ng cardiovascular system;
- sedentary lifestyle;
- pagkuha ng hormone replacement therapy(HRT);
- operasyon;
- pagbubuntis.
Ang abnormal na clotting ay nangyayari sa 10% ng mga mutation carrier. Ang pinakakaraniwang patolohiya ay nagpapakita mismo sa DVT (deep vein thrombosis).
Deep vein thrombosis
Ang deep vein thrombosis ay kadalasang nalo-localize sa lower extremities, ngunit maaari ding bumuo sa utak, mata, bato at atay. Ang paglitaw ng mga namuong dugo sa mga binti ay maaaring sinamahan ng:
- pamamaga;
- sakit;
- pagtaas ng temperatura;
- pamumula.
Minsan ang DVT ay hindi nagpapakilala.
Superficial vein thrombosis
Thrombosis ng mababaw na ugat na may Leiden mutation ay hindi gaanong karaniwan kaysa sa malalalim na ugat. Karaniwan itong sinasamahan ng pamumula, lagnat, at paglalambing sa lugar ng namuong dugo.
Pagbuo ng clot sa baga
Ang pagbuo ng namuong dugo sa mga baga (kung hindi man ay pulmonary embolism) ay isa sa mga mapanganib na pagpapakita ng mutation ng Leiden, na sinamahan ng mga sintomas tulad ng:
- biglang hirap sa paghinga;
- sakit sa dibdib kapag humihinga;
- may dugong plema kapag umuubo;
- tachycardia.
Ang patolohiya na ito ay isang komplikasyon ng DVT at nangyayari kapag ang isang namuong dugo ay humiwalay mula sa venous wall at naglalakbay sa kanang bahagi ng puso patungo sa baga, na humaharang sa daloy ng dugo.
Panganib ng mutation sa panahon ng pagbubuntis
Sa panahon ng pagbubuntis, ang Leiden mutationsinamahan ng isang maliit na panganib ng pagkalaglag o maagang panganganak. Ang dalas ng naturang mga phenomena sa mga kababaihan na may F5 gene polymorphism ay 2-3 beses na mas mataas. Pinapataas din ng pagbubuntis ang panganib ng trombosis sa mga carrier ng mutation.
Ilang pag-aaral ay nagpapakita na ang pagkakaroon ng factor na Leiden ay nagpapataas ng posibilidad na magkaroon ng mga sumusunod na hanay ng mga komplikasyon:
- preeclampsia (high blood pressure);
- mabagal na paglaki ng fetus;
- premature na paghihiwalay ng inunan sa dingding ng matris.
Sa kabila ng mga panganib na ito, karamihan sa mga babaeng may ganitong mutation ay may normal na pagbubuntis. Ang kadahilanan ng Leiden ay may tiyak na kalamangan sa pagbabawas ng posibilidad ng malaking pagdurugo pagkatapos ng panganganak. Gayunpaman, ang lahat ng babaeng may Leiden mutation ay inirerekomenda na magkaroon ng mahigpit na pangangasiwa sa medisina sa panahon ng pagbubuntis.
Paggamot sa sakit
Ang paggamot sa Leiden mutation ay isinasagawa lamang sa pagkakaroon ng thrombophilia at nagpapakilala. Imposibleng ibukod ang sanhi ng sakit, dahil ang gamot ay walang mga pamamaraan na nagpapahintulot sa iyo na baguhin ang genome.
Pathological manifestations ng Leiden mutation ay inaalis sa pamamagitan ng pag-inom ng anticoagulants. Sa kaso ng paulit-ulit na trombosis, ang mga gamot na ito ay inireseta nang regular.
