Ang mga solusyon sa injection ay malawakang ginagamit sa therapeutic practice. Para sa kanilang paghahanda, maraming mga form ng dosis ang ginagamit - mga solusyon, suspensyon, emulsyon, pulbos, tablet, porous na masa, natunaw kaagad bago ang pangangasiwa ng parenteral. Ang paggawa ng mga naturang gamot ay isinasagawa nang isinasaalang-alang ang mga kinakailangan ng sterility, non-pyrogenicity, ang kawalan ng mga impurities sa makina at physiology.
Technological scheme
Ang teknolohiya ng pang-industriyang produksyon ng mga solusyon sa iniksyon at mga gamot batay sa mga ito ay kinabibilangan ng ilang yugto:
- Mga paunang proseso: paghahanda ng mga ampoules, paghahanda ng mga lalagyan, vial, materyal sa pagsasara, solvents, paghahanda ng mga lugar, mga filter at tauhan.
- Direktang paggawa ng mga solusyon: pagbabanto ng mga panggamot na sangkap, stabilizer, preservative at iba pang mga pantulong na compound; sinasala ang solusyon.
- Ampouling - pagpuno ng mga ampoules, vial, tinatakpan o tinatabunan ang mga ito.
- Isterilisasyon.
- Leak test.
- Kontrol sa kalidad.
- Pagsusulat, pag-label.
- Packaging at pag-label ng mga container.
Mga Kinakailangan
Ang mga pangunahing kinakailangan para sa mga solusyon sa iniksyon ay ang mga sumusunod:
- sterility (walang microbiological impurities na hindi tinukoy sa mga detalye);
- hindi nakakalason;
- kadalisayan na nauugnay sa mga mekanikal na dumi;
- non-pyrogenic (pagbubukod ng mga produktong basura ng mga microorganism, o pyrogens);
- pisyolohikal.
Ang pisyolohiya ng mga solusyon ay nauunawaan bilang kumbinasyon ng ilang parameter na ginagawang posible ang mga ito para magamit ng mga tao:
- isotonicity (osmotic pressure);
- isohydricity (nilalaman ng ilang partikular na ions at trace elements);
- isoviscosity;
- isoionicity (constancy ng hydrogen ion concentration, pH~7, 36).
Maaaring suportahan ng mga ganitong solusyon ang normal na paggana ng mga cell, tissue at organ at hindi nagdudulot ng mga pathological na pagbabago sa katawan ng tao.
Aseptic na kundisyon
Ang paghahanda ng mga solusyon sa iniksyon ay isinasagawa sa mataas na antas ng kadalisayan ng kapaligiran. Ang mga kinakailangan para sa mga kondisyon ng aseptiko ay kinokontrol ng internasyonal na pamantayan ng GMP. Ang pag-uuri ng kalinisan ng mga pang-industriyang lugar ayon sa dokumentong ito ng regulasyon ay isinasagawa sa dalawang estado: kasama at walang nagtatrabaho na mga tauhan. Ang mga silid ng Class A ang pinakamalinis.
NilalamanAng mga microbiological na bahagi sa naturang mga silid ay hindi dapat lumampas sa isa sa apat na mga parameter (ang mga yunit ng pagsukat ay ipinahiwatig sa mga bracket):
- sa himpapawid (mga unit na bumubuo ng kolonya bawat m³3);
- deposition sa isang wafer Ø90 mm (CFU para sa 4 na oras ng pagsukat);
- sa mga contact plate Ø55 mm (CFU bawat 1 plate);
- sa limang gloved fingers (CFU).
Sa lugar ng pangkat A, ang mga sumusunod na uri ng trabaho sa paggawa ng mga solusyon sa iniksyon ay isinasagawa:
- nagbabawas ng mga sterile ampoules (vial) at mga materyales sa sealing;
- spill solution;
- pagsasaksak ng produkto;
- assembly ng mga filter para sa isterilisasyon;
- control sampling.
Katatagan
Sa ilalim ng pagpapapanatag ng mga solusyon sa pag-iniksyon ay nauunawaan ang kanilang pag-aari upang mapanatili ang komposisyon at konsentrasyon ng mga aktibong sangkap na hindi nagbabago sa oras na tinukoy ng karaniwang buhay ng istante. Ito ay higit sa lahat ay nakasalalay sa kalidad ng mga solvents at panimulang compound. Ang mga gamot na sangkap na bahagi ng mga solusyon ay dapat na may kwalipikasyon na HCh - "chemically pure", ChDA - "pure for analysis" o GDI - "fit for injection". Ang indicator na ito ay nakasaad sa package na may gamot at sa kasamang dokumentasyon.
Ang pagpapatatag ng mga solusyon sa pag-iniksyon sa teknolohiya ng pagmamanupaktura ng parmasyutiko ay maaaring mapabuti sa maraming paraan:
- Mga pisikal na pamamaraan: saturation ng tubig na iniksyon na may carbon dioxide, pagpuno sa mga ampoules sainert gas na kapaligiran.
- Pagpapahusay sa kadalisayan ng mga panimulang bahagi: kumukulong tubig na iniksyon at mabilis na paglamig nito, muling pag-rekristal, paggamot gamit ang mga adsorbent.
- Introduction of acceptable antimicrobial preservatives and stabilizers.
- Ang paggamit ng mas modernong teknolohiya - sublimation, vacuum drying, frozen non-aqueous solution at iba pa.
Sa mataas na alkaline at acidic na kapaligiran, ang proseso ng isterilisasyon ay maaaring magpatindi ng mga pagbabago sa kemikal. Samakatuwid, para sa mga naturang gamot, ang paggamit ng mga espesyal na stabilizer ay isang hindi maiiwasang hakbang.
Ang mga sumusunod na pangunahing uri ng mga stabilizer para sa mga solusyon sa iniksyon ay ginagamit sa mga parmasyutiko:
- hydrochloric acid solution;
- sodium hydroxide at bicarbonate;
- antioxidants (para sa mga gamot na madaling ma-oxidize, gaya ng ascorbic acid);
- mga espesyal na stabilizer (glucose solution at iba pa).
Pagtitiyak ng sterility at pyrogenicity
Ang mga pangunahing pinagmumulan ng kontaminasyon ng mga gamot na may mga sangkap na microbial ay ang mga lugar, kagamitan, mga particle na nasa hangin, tauhan, kagamitan at materyales sa medisina, mga pangunahing at pantulong na sangkap, mga solvent. Ang mga kinakailangan para sa mga injectable na solusyon tungkol sa sterility (ang kawalan ng mabubuhay na microorganism at ang kanilang mga spores sa mga ito) ay ibinibigay gamit ang mga sumusunod na teknolohikal na hakbang:
- filtering;
- adsorption sa mga sorbent;
- pagsunod sa rehimen ng temperatura;
- pagkalantad ng kinakailangang oras sa panahon ng isterilisasyon;
- pagsunod sa mga panuntunang aseptiko sa produksyon;
- pagdaragdag ng mga antimicrobial agent.
Pyrogens, kapag pumasok sila sa vascular bed, ay maaaring magdulot ng lagnat sa isang tao. Ito ay dahil sa pagkakaroon ng mga endotoxin, na matatagpuan sa cell wall ng bacteria, fungi at virus.
Mga Paraan ng Isterilisasyon
Isinasagawa ang isterilisasyon ng mga solusyon sa iniksyon sa maraming paraan at depende sa komposisyon ng kemikal at mga katangian ng gamot na iniksyon:
- Thermal (singaw, hangin). Halos lahat ng pathogenic microorganism ay namamatay mula sa pagkakalantad sa basang singaw. Ang pagproseso ay isinasagawa sa labis na presyon at temperatura na 120-132 °C. Ang pangunahing paraan ng pagproseso ng mga solusyon sa iniksyon ay ang autoclaving sa mga pre-sterilized na vial. Isinasagawa ang air sterilization gamit ang dry air na pinainit hanggang 200°C.
- Kemikal (mga solusyon, gas). Para sa mga layuning ito, ang ethylene oxide at ang pinaghalong carbon dioxide, freon, methyl bromide at iba pang mga compound ay kadalasang ginagamit; hydrogen peroxide, peracetic at performic acid.
- Pag-filter. Ang pamamaraang ito ay ginagamit para sa mga solusyon na sensitibo sa temperatura at para sa layunin ng paglilinis mula sa mga impurities sa makina. Isa sa mga pinakaepektibong modernong teknolohiya ng isterilisasyon ay ultrafiltration sa pamamagitan ng mga filter ng lamad.
- Ang paraan ng radiation ay isinasagawa sa pamamagitan ng pag-iilaw ng solusyon. Ang pinagmulan ay isang radioisotope element o isang electron beam.
Antioxidants
Oxidation at pagbabago sa mga katangian ng mga solusyon sa iniksyon ay nagaganap sa ilalim ng impluwensya ng oxygen na nakapaloob sa hangin ng ampoule o vial, liwanag, temperatura, kaasiman ng daluyan at iba pang mga kadahilanan. Upang maiwasang mangyari ito, isinasagawa ang mga sumusunod na aktibidad:
- introduction to antioxidants;
- paggamit ng mga complexone - mga organikong sangkap na nagbibigkis ng mga ion ng metal sa mga matatag na kumplikadong nalulusaw sa tubig;
- paglikha ng pinakamainam na antas ng acidity ng medium;
- pagbabawas ng konsentrasyon ng oxygen sa ampoule;
- paggamit ng lightproof na packaging.
Ang mga pangunahing kinakailangan para sa mga injectable solution na may mga antioxidant ay ang mga sumusunod:
- kawalang-pinsala ng mga sangkap na ginagamit upang patatagin ang oksihenasyon;
- posibilidad ng aplikasyon sa pinakamababang konsentrasyon;
- kaligtasan ng mga produktong metabolic;
- magandang solubility.
Lahat ng uri ng antioxidant ay nahahati sa dalawang malalaking grupo:
- direkta - mga ahente ng pagbabawas, na ang lakas ng pag-oxidizing ay mas mataas kaysa sa mga panggamot na sangkap kung saan ginagamit ang mga ito;
- indirect (anti-catalysts), nagbubuklod ng mga impurities sa anyo ng mga metal cations na nagpapasigla sa mga proseso ng oxidative.
Ang unang pangkat ay kinabibilangan ng mga sangkap na may sumusunod na mekanismo ng pagkilos:
- pagpapahinto sa pagbuo ng mga radical (aromatic amines, phenols, naphthols);
- mapanirang hydroperoxide (mga compound na may S, P, N atoms);
- pag-interrupting sa oxidation chain sa yugto ng pagbuo ng mga alkyl radical (molecular iodine, quinones, nitro compounds).
Ang pinakakaraniwang ginagamit na antioxidant ay mga sangkap tulad ng: phenol derivatives, sodium sulfite at metabisulphite, aromatic amines, rongalit, trilon B, tocopherols, analgin, amino acids, unitiol, polybasic carboxylic at hydroxy acids (citric, salicylic, tartaric), thiourea, cysteine at iba pang compounds.
Preservatives
Ang Preservatives ay mga excipient na nagsisilbing pagbuo ng microbiological stability ng mga injection solution. Ang mga mikroorganismo at ang kanilang mga produktong metabolic na pumapasok sa iniksyon ay nagdudulot ng oksihenasyon, hydrolysis at iba pang mga reaksyon na nakakaapekto sa mga aktibong sangkap. Ang pagpili ng pang-imbak ay higit sa lahat ay nakasalalay sa mga kemikal na katangian ng mga bahagi ng gamot, ang pH ng daluyan at ang paraan ng aplikasyon ng gamot. Ang mga ito ay ipinakilala sa komposisyon ng parehong multi-dose at single-dose na mga medikal na aparato. Ang paggamit ng mga preservative ay hindi kapalit para sa mga kinakailangan sa aseptiko.
May sumusunod na klasipikasyon ng mga sangkap ng pangkat na ito (ang kanilang pinahihintulutang konsentrasyon ay nakasaad sa mga bracket):
- Sa pamamagitan ng uri ng pagkilos: bacteriostatic - phenylethyl alcohol (0.5%), mertiolate, methyl parahydroxybenzoate, benzoic, sorbic acid at iba pa; bactericidal - phenols, cresols.
- Sa pamamagitan ng mga kemikal na katangian: inorganic - tubig na naglalaman ng mga silver ions (1-10 mg/l); organometallic - mertiolate (0.02%),phenylmercury acetate (0.02%), phenylmercury nitrate (0.004%); organic - mahahalagang langis (anise, laurel, lavender at iba pa), alkohol (phenylethyl, benzyl - 2%), hydroxybenzene (0.5%), benzoic acid esters (0.5%), organic acids (benzoic, sorbic - 0, 2%).
Nalalapat ang mga sumusunod na pangunahing kinakailangan sa mga preservative:
- kawalan ng toxic, sensitizing at irritating effect sa inilapat na konsentrasyon;
- broad antimicrobial spectrum;
- magandang solubility;
- walang kemikal na pakikipag-ugnayan sa iba pang bahagi ng solusyon at packaging;
- katatagan sa iba't ibang halaga ng katamtamang kaasiman at temperatura;
- walang epekto sa mga organoleptic na katangian (kulay, transparency).
Hindi pinapayagan ang mga preservative sa mga injectable gaya ng:
- intracavitary;
- intracardiac;
- intraocular;
- may access sa cerebrospinal fluid;
- pormulasyon na may iisang dosis na higit sa 15 ml.
Tubig para sa mga iniksyon
Ang tubig na may mataas na antas ng purification ay ginagamit para sa paghahanda ng water-based injection solutions. Kasama sa mga modernong device para sa paggawa nito ang ilang yugto ng pagproseso:
- pre-cleaning;
- reverse osmosis;
- deionization;
- filtration (o ultrafiltration at ultraviolet sterilization).
Ang nakahanda na tubig para sa mga injectable dosage form ay iniimbak pagkatapos ng distillation nang hindi hihigit sa isang araw sasaradong vial sa ilalim ng mga kondisyong aseptiko upang maiwasan ang pagpasok ng mga mikroorganismo. Para sa mga gamot na hindi nagbibigay para sa isterilisasyon, gumamit ng sterile na tubig para sa iniksyon, ibinuhos sa mga plastic o glass ampoules.
Mga di-may tubig na solvent
Ang mga sumusunod na komposisyon ay ginagamit bilang mga di-may tubig na solvent sa paggawa ng mga solusyon sa iniksyon:
- Mga indibidwal na mataba na langis (peach, apricot, almond at iba pa). Nakukuha ang mga ito sa pamamagitan ng pag-aalis ng tubig at kasunod na malamig na pagpindot sa mga buto. Hindi dapat hihigit sa 2.5 ang bilang ng acid ng mga langis, dahil ang mas mataas na halaga ay nagdudulot ng pangangati ng mga nerve fibers.
- Mga pinaghalong solvent. Kasama sa mga ito ang mga pinaghalong langis ng gulay at mga co-solvent (ethyl oleate, propylene glycol, benzyl benzoate, glycerol esters, benzyl alcohol). Ang kanilang kalamangan sa nakaraang grupo ay isang malaking dissolving power. Ang mga naturang formulation ay ginagamit sa paggawa ng mga iniksyon na may mga bahagyang natutunaw na sangkap (mga hormone, bitamina, antibiotic, at iba pa).
Ang mga disadvantages ng oily solvents para sa mga injection ay kinabibilangan ng:
- tumaas na lagkit;
- sakit sa lugar ng iniksyon;
- matagal na pagsipsip ng komposisyon;
- mga side effect - ang pagbuo ng lipogranuloma (isang focus ng talamak na pamamaga).
Mga uri ng package
Ilang uri ng packaging ang ginagamit para sa mga solusyon:
- ampoules (maaaring mula 0.3 hanggang 500 ml ang kanilang sukat);
- vials (pangunahin para sa mga antibacterial at organotherapeutic na gamot, mga solusyon na may mataas na lagkit);
- mga tubo na may dalawang takip;
- mga tubong syringe na may karayom;
- mga sisidlan at lalagyang gawa sa plastic.
Ang mga injectable na solusyon sa mga ampoules sa mga tuntunin ng pagkalat ay nasa pangalawang lugar pagkatapos ng mga tablet. Gumawa ng 2 uri ng ampoules - bukas at selyadong. Ang huli ay ang pinakamahalaga, dahil kapag ang mga ito ay selyado, ang solusyon ay ganap na nakahiwalay sa kapaligiran, na ginagawang posible ang paggawa ng mga gamot na may mahabang buhay sa istante.
Paggawa ng mga ampoules
Kadalasan, ang ampoule glass ay ginagamit para sa packaging injection at infusion solution. Mayroong dalawang pangunahing kinakailangan para sa mga katangiang pisikal at kemikal nito:
- Transparency para sa madaling visual na kontrol ng mga nilalaman (walang sediment, mga mekanikal na dumi, pagkasira).
- Paglaban sa kemikal.
Ang quartz glass ay may pinakamahusay na performance kaugnay ng huling indicator, ngunit mayroon itong napakataas na punto ng pagkatunaw - 1,800 °C. Upang mapabuti ang mga teknolohikal na katangian nito, idinaragdag ang mga sumusunod na compound:
- sodium at potassium oxides na nagpapababa ng refractoriness;
- CaO at MgO para sa pinahusay na paglaban sa kemikal;
- aluminum oxide at boron oxide para sa mas mahusay na paghihinang at pag-iwas sa pag-crack.
Kapag nadikit sa tubig at mga solusyon sa iniksyon, ang sodium silicate ay hinuhugasan mula sa ibabaw ng glass ampoule, isang pelikula na binubuo ng silicic acid ay nabuo. lalo na malakasalkaline compounds kinakaing unti-unti salamin. Para sa mga medicinal formulation na pinaka-sensitive sa mga pagbabago sa pH (hal. alkaloids), class 1 glass lang ang ginagamit.
Ang mga modernong pabrika ng parmasyutiko ay gumagawa ng mga ampoules para sa mga solusyon sa iniksyon gamit ang teknolohiya sa ibaba:
- calibration ng mga glass tube (pinagsunod-sunod ayon sa diameter, haba at curvature);
- paghuhugas sa isang silid na may kumukulong tubig o sa isang ultrasonic bath;
- pagpatuyo gamit ang mainit na sinala na hangin;
- cutting tubes, na ginagawa ang mga ito sa isang glass-forming machine o semi-automatic na makina;
- heat treatment (pagsusubok sa mga furnace) para alisin ang mga natitirang stress;
- isang set ng ampoules sa mga cassette, ang panlabas at panloob na maramihang paghuhugas (syringe, shower, ultrasonic).
Control
Ang kalidad ng mga solusyon sa iniksyon ay sinusuri ng ilang mga parameter:
- transparency;
- kulay;
- kakulangan ng mga mekanikal na dumi (dalawang beses na kinokontrol - bago at pagkatapos ng isterilisasyon);
- authenticity (chemical analysis of the quantitative composition of the main and auxiliary substances);
- pH;
- endotoxin, sterility (kontrol ng tubig para sa iniksyon, intermediate at huling mga produkto ng gamot);
- dami ng pagpuno ng sisidlan;
- masikip na packaging.
Suriin kung may mga mekanikal na pagsasama na ginawang biswal. Dahil ang pamamaraang ito ay subjective, ang error sa pag-verify ay mataas at humigit-kumulang 30%. Ang kawalan ng mga particle ay kinokontrol naman sa isang itim na background.(salamin na alikabok, hindi matutunaw na mga particle, pinong mga hibla mula sa mga filter) at sa puti (kulay, maitim na pagsasama, pangkalahatang integridad).
Ang pangunahing uri ng kontaminasyon ng mga solusyon sa iniksyon ay glass dust (hanggang sa 80% ng kabuuan). Ito ay nabuo sa mga sumusunod na yugto ng pagmamanupaktura:
- produksyon ng mga ampoules;
- gupitin ang mga capillary;
- heat treatment.
Ang mga particle ng salamin na mas maliit sa 1 micron ay tumagos sa mga dingding ng mga daluyan ng dugo, at pagkatapos ay sa halos lahat ng mga tisyu at organo. Bilang karagdagan sa salamin, ang mga solusyon sa iniksyon ay maaaring maglaman ng mga inklusyon mula sa metal, goma, plastik, na dahil sa pagpasok ng mga ito mula sa mga ibabaw ng kagamitan, mga lalagyan, mula sa mga tauhan ng serbisyo.
Sa yugto ng paghahanda, ang mga ampoules at vial ay tinatanggihan kung hindi nila natutugunan ang mga kinakailangan sa pagmamanupaktura. Ang kontrol ng mga solusyon sa iniksyon ay isinasagawa sa bawat yugto ng teknolohikal na proseso. Ang higpit, kalidad ng sealing at capping ng mga container ay sinusuri sa maraming paraan:
- vacuuming;
- mga solusyon sa indicator (para sa iniksyon batay sa tubig);
- soap solution (oil-based injection);
- sa pamamagitan ng glow ng gas sa loob ng injection vessel bilang resulta ng ionization sa ilalim ng pagkilos ng electric field.
