Ang Heme ay isang porphyrin, sa gitna ng molekula kung saan mayroong mga iron na Fe2+, na kasama sa istraktura ng dalawang covalent at dalawang coordination bond. Ang mga porphyrin ay isang sistema ng apat na fused pyrrole na mayroong mga methylene compound (-CH=).
Ang molekula ng heme ay may patag na istraktura. Ang proseso ng oksihenasyon ay nagko-convert ng heme sa hematin, na itinalagang Fe3+.
Paggamit ng mga hiyas
Ang Heme ay isang prostatic group na hindi lamang hemoglobin at mga derivatives nito, kundi pati na rin myoglobin, catalase, peroxidase, cytochromes, ang tryptophan pyrollase enzyme, na nagpapagana ng oksihenasyon ng troptophan sa formylkynurenine. May tatlong nangunguna sa nilalaman ng gemma:
- erythrocytes, na binubuo ng hemoglobin;
- muscle cells na mayroong myoglobin;
- liver cells na may cytochrome P450.
Depende sa paggana ng mga cell, nagbabago ang uri ng protina, gayundin ang porphyrin sa heme. Kasama sa hemoglobin heme ang protoporphyrin IX, at ang cytochrome oxidase ay naglalaman ng formylporphyrin.
Paano nabuo ang heme?
Ang paggawa ng protina ay nangyayari sa lahat ng tissue ng katawan, ngunit ang pinakaproduktibong heme synthesis ay nangyayari sa dalawang organ:
- ang utak ng buto ay gumagawa ng hindi protina na bahagi para sa paggawa ng hemoglobin;
- hepatocytes ay gumagawa ng mga hilaw na materyales para sa cytochrome P450.
Sa mitochondrial matrix, ang pyridoxal-dependent enzyme aminolevulinate synthase ay isang catalyst para sa pagbuo ng 5-aminolevulinic acid (5-ALA). Sa yugtong ito, ang glycine at sucinyl-CoA, isang produkto ng Krebs cycle, ay kasangkot sa synthesis ng heme. Pinipigilan ni Heme ang reaksyong ito. Ang bakal, sa kabaligtaran, ay nagpapalitaw ng reaksyon sa mga reticulocytes sa tulong ng isang nagbubuklod na protina. Sa kakulangan ng pyridoxal phosphate, bumababa ang aktibidad ng aminolevulinate synthase. Ang mga corticosteroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs, barbiturates at sulfonamides ay mga stimulant ng aminolevulinate synthase. Ang mga reaksyon ay sanhi ng pagtaas ng pagkonsumo ng heme ng cytochrome P450 para sa paggawa ng sangkap na ito ng atay.
Ang 5-aminolevulinic acid, o porphobilinogen synthase, ay pumapasok sa cytoplasm mula sa mitochondria. Ang cytoplasmic enzyme na ito ay naglalaman, bilang karagdagan sa molekula ng porphobilinogen, dalawa pang molekula ng 5-aminolevulinic acid. Sa panahon ng heme synthesis, ang reaksyon ay pinipigilan ng heme at lead ions. Kaya naman ang pagtaas ng antas sa ihi at dugo ng 5-aminolevulinic acid ay nangangahulugan ng pagkalason sa lead.
Ang deamination ng apat na molekula ng porphybilinogen mula sa porphobilinogen deaminase hanggang hydroxymethylbilane ay nangyayari sa cytoplasm. Dagdag pa, ang molekula ay maaaring maging upoporphyrinogen I at decarboxylate sa coproporphyrinogen I. Ang Uroporphyrinogen III ay nakuha sa proseso ng pag-aalis ng tubig ng hydroxymethylbilane gamit ang cosynthase enzyme nito.mga molekula.
Decarboxylation ng uroporphyrinogen sa coproporphyrinogen III ay nagpapatuloy sa cytoplasm para sa karagdagang pagbabalik sa mitochondria ng mga cell. Kasabay nito, ang coproporphyrinogen III oxidase ay nagde-decarboxylate ng mga molekula ng protoporphyrinogen IV (+ O2, -2CO2) sa pamamagitan ng karagdagang oksihenasyon (-6H+) sa protoporphyrin V sa tulong ng protoporphyrin oxidase. Ang pagsasama ng Fe2+ sa huling yugto ng ferrochelatase enzyme sa molekula ng protoporphyrin V ay kumukumpleto sa synthesis ng heme. Ang bakal ay nagmula sa ferritin.
Mga tampok ng hemoglobin synthesis
Ang paggawa ng hemoglobin ay ang paggawa ng heme at globin:
- Ang heme ay tumutukoy sa isang prosthetic na grupo na namamagitan sa nababalikang pagbubuklod ng oxygen sa hemoglobin;
- Ang globin ay isang protina na pumapalibot at nagpoprotekta sa molekula ng heme.
Sa heme synthesis, ang enzyme ferrochelatase ay nagdaragdag ng iron sa singsing ng protoporphyrin IX structure upang makagawa ng heme, na may mababang antas na nauugnay sa anemia. Ang kakulangan sa iron, bilang ang pinakakaraniwang sanhi ng anemia, ay binabawasan ang produksyon ng heme at muling binabawasan ang antas ng hemoglobin sa dugo.
Ang ilang mga gamot at lason ay direktang humaharang sa synthesis ng heme, na pumipigil sa mga enzyme na lumahok sa biosynthesis nito. Karaniwan sa mga bata ang pagsugpo sa synthesis ng droga.
Globin formation
Dalawang magkaibang globin chain (bawat isa ay may sariling molekula ng heme) upang bumuo ng hemoglobin. Sa pinakaunang linggo ng embryogenesis, ang alpha chain ay pinagsama sa gamma chain. Pagkatapos ng kapanganakan ng bata, ang pagsasanibnangyayari sa beta chain. Ito ang kumbinasyon ng dalawang alpha chain at dalawang iba pa ang bumubuo sa kumpletong molekula ng hemoglobin.
Ang kumbinasyon ng alpha at gamma chain ay bumubuo ng fetal hemoglobin. Ang kumbinasyon ng dalawang alpha at dalawang beta chain ay nagbibigay ng "pang-adulto" na hemoglobin, na nananaig sa dugo sa loob ng 18-24 na linggo mula nang ipanganak.
Ang koneksyon ng dalawang chain ay bumubuo ng dimer - isang istraktura na hindi mahusay na nagdadala ng oxygen. Ang dalawang dimer ay bumubuo ng isang tetramer, na siyang functional na anyo ng hemoglobin. Ang isang kumplikadong biophysical na katangian ay kumokontrol sa pag-uptake ng oxygen ng mga baga at paglabas nito sa mga tissue.
Mga genetic na mekanismo
Ang mga gene na naka-encode sa mga alpha globin chain ay matatagpuan sa chromosome 16, at hindi sa mga alpha chain - sa chromosome 11. Alinsunod dito, ang mga ito ay tinatawag na "alpha globin locus" at "beta globin locus". Ang mga expression ng dalawang grupo ng mga gene ay malapit na balanse para sa normal na erythrocyte function. Ang kawalan ng timbang ay humahantong sa pagbuo ng thalassemia.
Ang bawat chromosome 16 ay may dalawang alpha globin genes na magkapareho. Dahil ang bawat cell ay may dalawang chromosome, apat sa mga gene na ito ang karaniwang naroroon. Ang bawat isa ay gumagawa ng isang quarter ng globin alpha chain na kinakailangan para sa hemoglobin synthesis.
Ang mga gene ng beta-globin locus ng locus ay matatagpuan nang sunud-sunod, simula sa site na aktibo sa panahon ng pagbuo ng embryonic. Ang sequence ay ang mga sumusunod: epsilon gamma, delta at beta. Mayroong dalawang kopya ng gamma genebawat chromosome 11, at ang natitira ay naroroon sa mga solong kopya. Ang bawat cell ay may dalawang beta globin genes, na nagpapahayag ng dami ng protina na eksaktong tumutugma sa bawat isa sa apat na alpha globin genes.
Mga pagbabago sa hemoglobin
Mekanismo ng pagbabalanse sa antas ng genetic ay hindi pa rin alam sa medisina. Ang isang malaking halaga ng fetal hemoglobin ay nakaimbak sa katawan ng bata sa loob ng 7 - 8 buwan pagkatapos ng kapanganakan. Karamihan sa mga tao ay may mga bakas lamang, kung mayroon man, ng fetal hemoglobin pagkatapos ng pagkabata.
Ang kumbinasyon ng dalawang alpha at beta genes ay gumagawa ng normal na adult hemoglobin A. Ang delta gene, na matatagpuan sa pagitan ng gamma at beta sa chromosome 11, ay gumagawa ng kaunting delta globin sa mga bata at matatanda - hemoglobin A2, na mas mababa higit sa 3% na ardilya.
ALK ratio
Ang rate ng pagbuo ng heme ay apektado ng pagbuo ng aminolevulinic acid, o ALA. Ang synthase na nagsisimula sa prosesong ito ay kinokontrol sa dalawang paraan:
- allosterically sa tulong ng effector enzymes na ginawa sa panahon ng mismong reaksyon;
- sa genetic na antas ng paggawa ng enzyme.
Ang synthesis ng heme at hemoglobin ay pumipigil sa paggawa ng aminolivulinate synthase, na bumubuo ng negatibong feedback. Steroid hormones, non-steroidal anti-inflammatory drugs, antibiotics sulfonamides pasiglahin ang produksyon ng synthase. Laban sa background ng pag-inom ng mga gamot, tumataas ang uptake ng heme sa cytochrome P450 system, na mahalaga para sa paggawa ng mga compound na ito ng atay.
Mga salik sa paggawa ng heme
Naka-onAng regulasyon ng heme synthesis sa pamamagitan ng antas ng ALA synthase ay makikita ng iba pang mga kadahilanan. Pinapabagal ng glucose ang proseso ng aktibidad ng ALA synthase. Ang dami ng bakal sa cell ay nakakaapekto sa synthesis sa antas ng pagsasalin.
Ang MRNA ay may hairpin loop sa lugar ng pagsisimula ng pagsasalin - isang elementong sensitibo sa bakal. Ang pagbaba sa antas ng iron synthesis ay humihinto, sa isang mataas na antas, ang protina ay nakikipag-ugnayan sa isang complex ng iron, cysteine at inorganic sulfur, na nakakakuha ng balanse sa pagitan ng produksyon ng heme at ALA.
Mga sakit sa synthesis
Ang paglabag sa proseso ng heme synthesis ng biochemistry ay ipinahayag sa isang kakulangan ng isa sa mga enzyme. Ang resulta ay ang pagbuo ng porphyria. Ang namamanang anyo ng sakit ay nauugnay sa mga genetic disorder, habang ang nakuhang anyo ay nabubuo sa ilalim ng impluwensya ng mga nakakalason na gamot at mga asin ng mabibigat na metal.
Ang mga kakulangan sa enzyme ay makikita sa atay o erythrocytes, na nakakaapekto sa kahulugan ng pangkat ng porphyria - hepatic o erythropoietic. Maaaring mangyari ang sakit sa talamak o talamak na anyo.
Ang mga kaguluhan sa synthesis ng heme ay nauugnay sa akumulasyon ng mga intermediate na produkto - porphyrinogens, na na-oxidized. Ang lugar ng akumulasyon ay nakasalalay sa lokalisasyon - sa mga erythrocytes o hepatocytes. Ang antas ng akumulasyon ng mga produkto ay ginagamit upang masuri ang porphyria.
Ang mga nakakalason na porphyrinogen ay maaaring magdulot ng:
- neuropsychiatric disorder;
- mga sugat sa balat dahil sa photosensitivity;
- pagkagambala ng reticuloendothelial system ng atay.
Ang ihi ay nagiging purple na may labis na porphyrinslilim. Ang labis na aminolevulinate synthase sa ilalim ng impluwensya ng mga gamot o paggawa ng mga steroid hormone sa panahon ng pagdadalaga ay maaaring magdulot ng paglala ng sakit.
Porphyria species
Acute intermittent porphyria ay nauugnay sa isang depekto sa gene na nagko-code para sa deaminase at humahantong sa akumulasyon ng 5-ALA at porphobilinogen. Ang mga sintomas ay maitim na ihi, paresis ng mga kalamnan sa paghinga, pagpalya ng puso. Ang pasyente ay nagreklamo ng sakit ng tiyan, paninigas ng dumi, pagsusuka. Ang sakit ay maaaring sanhi ng pag-inom ng analgesics at antibiotic.
Congenital erythropoietic porphyria ay nauugnay sa mababang aktibidad ng uroporphyrinogen-III-cosynthase at mataas na antas ng uroporphyrinogen-I-synthase. Ang mga sintomas ay photosensitivity, na makikita sa pamamagitan ng mga bitak sa balat, pasa.
Ang Hereditary coproporphyria ay nauugnay sa kakulangan ng coproporphyrinogen oxidase, na kasangkot sa conversion ng coproporphyrinogen III. Bilang resulta, ang enzyme ay na-oxidize sa liwanag sa coproporphyrin. Ang mga pasyente ay dumaranas ng heart failure at photosensitivity.
Ang Mosaic porphyria ay isang karamdaman kung saan mayroong bahagyang pagbara ng enzymatic conversion ng protoporphyrinogen sa heme. Ang mga palatandaan ay fluorescence ng ihi at pagiging sensitibo sa liwanag.
Tardor cutaneous porphyria ay lumilitaw na may pinsala sa atay sa background ng alkoholismo at labis na bakal. Ang mataas na konsentrasyon ng type I at III uroporphyrins ay inilalabas sa ihi, nagbibigay ito ng kulay pinkish at nagiging sanhi ng fluorescence.
Erythropoietic protoporphyria ay pinupukaw ng mababangferrochelatase enzyme activity sa mitochondria, isang pinagmumulan ng iron para sa heme synthesis. Ang mga sintomas ay talamak na urticaria sa ilalim ng impluwensya ng ultraviolet radiation. Ang mataas na antas ng protoporphyrin IX ay lumalabas sa mga erythrocytes, dugo at dumi. Ang mga wala pa sa gulang na pulang selula ng dugo at balat ay madalas na nag-fluoresce na may pulang ilaw.
